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篇(1)

[關鍵詞] 系統(tǒng)生物學；基因組學；蛋白質組學；計算生物學

近代生物學研究主要是以分子生物學和細胞生物學研究為主。研究方法皆采用典型的還原論方法。目前為止，還原論的研究已經取得了大量的成就，在細胞甚至在分子層次對生物體都有了很具體的了解，但對生物體整體的行為卻很難給出系統(tǒng)、圓滿的解釋。生物科學還停留在實驗科學的階段，沒有形成一套完整的理論來描述生物體如何在整體上實現(xiàn)其功能行為，這實際上是還停留在牛頓力學思想體系的簡單系統(tǒng)的研究階段。但是生物體系統(tǒng)具有紛繁的復雜性[1，2]。盡管對一個復雜的生物系統(tǒng)來說，研究基因和蛋白質是非常重要的，而且它將是我們系統(tǒng)生物學的基礎，但是僅僅這些尚不能充分揭示一個生物系統(tǒng)的全部信息。這種研究結果只限于解釋生物系統(tǒng)的微觀或局部現(xiàn)象，并不能解釋系統(tǒng)整體整合功能的來源，不能充分揭示一個生物系統(tǒng)的信息，且忽略了系統(tǒng)中各個層面的交互、支持、整合等作用，限制了生物學研究的發(fā)展。在這種現(xiàn)狀下，20世紀末人類基因組計劃完成后，生物學領域的科學家都在考慮一個問題：未來生物學研究的方向在哪里？為此學術界也不乏辯論。得出的共識是：生物學的發(fā)展未來主要面對如下問題：(1)如何弄清楚單一生物反應網絡，包括反應分子之間的關系、反應方式等；(2)如何研究生物反應網絡之間的關系，包括量化生物學反應及生物反應網絡；(3)如何利用計算機信息及生物工程技術進行生物反應，生物反應網絡，乃至器官及生物體的重建。

早在1969年，Bertalanfy LV就提出了一般系統(tǒng)理論(general systems theory)，他在文章中指出生物體是一個開放系統(tǒng)，對其組成及生物學功能的深入研究最終需要借助于計算機和工程學等其他分支學科才能完成[3]。1999年，由Leroy Hood創(chuàng)立的系統(tǒng)生物學(systems biology)則是在以還原論為主流的現(xiàn)代生物學中反其道而行之，把這種以整體為研究對象的概念重新提出。他給系統(tǒng)生物學賦予了這樣的定義，系統(tǒng)生物學(systems biology)是研究一個生物系統(tǒng)中所有組成成分(基因、mRNA、蛋白質等)的構成，以及在特定條件下這些組分間的相互關系的學科。換言之，以往的實驗生物學僅關心基因和蛋白質的個案，而系統(tǒng)生物學則要研究所有的基因、所有的蛋白質、組分間的所有相互關系。顯然，系統(tǒng)生物學是以整體性研究為特征的一種大科學，是生物學領域革命性的方法論。以胡德的觀點，基因、蛋白質以及環(huán)境之間不同層次的交互作用共同架構了整個系統(tǒng)的完整功能。因此，用系統(tǒng)的方法來理解一個生物系統(tǒng)應當成為并正在成為生物學研究方法的主流。利用系統(tǒng)的方法對其進行解析，綜合分析觀察實驗的數(shù)據(jù)來進行系統(tǒng)分析。具體通過建立一定的數(shù)學模型，并利用其對真實生物系統(tǒng)進行預測來驗證模型的有效性，從而揭示出生物體系所蘊涵的奧秘，這正是生物學研究方法的關鍵所在。

1 系統(tǒng)生物學的主要研究內容

系統(tǒng)生物學主要研究實體系統(tǒng)(如生物個體、器官、組織和細胞)的建模與仿真、生化代謝途徑的動態(tài)分析、各種信號轉導途徑的相互作用、基因調控網絡以及疾病機制等[4，5]。

系統(tǒng)生物學的首要任務是對系統(tǒng)狀態(tài)和結構進行描述，即致力于對系統(tǒng)的分析與模式識別，包括對系統(tǒng)的元素與系統(tǒng)所處環(huán)境的定義，以及對系統(tǒng)元素之間的相互作用關系和環(huán)境與系統(tǒng)之間的相互作用的深入分析。具體如生物反應中反應成分之間的量的關系，空間位置，時間次序，反應成分之間的因果關系，特別是反饋調節(jié)和變量控制等有關整個反應體系的問題等。其次要對系統(tǒng)的演化進行動態(tài)分析，包括對系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)特征、分岔行為、相圖等的分析。掌握了系統(tǒng)的基本演化機制，使系統(tǒng)具有目標性和可操作性，使之按照我們所期望的方向演化，也有助于我們重新構建或修復系統(tǒng)，為組織工程學的組織設計提供指導。另外，系統(tǒng)科學對生物系統(tǒng)狀態(tài)的描述是分層次的，對不同層次進行的描述可能是完全不同的；系統(tǒng)科學對系統(tǒng)演化機制的分析更強調整體與局部的關系，要分析子系統(tǒng)之間的作用如何形成系統(tǒng)整體的表現(xiàn)、功能，而且對系統(tǒng)整體的每一行為都要找出其與微觀層次的聯(lián)系。

系統(tǒng)生物學的研究包括兩方面的內容。首先是實驗數(shù)據(jù)的取得，這主要包括提供生物數(shù)據(jù)的各種組學技術平臺，其次是利用計算生物學建立生物模型。因此科學家把系統(tǒng)生物學分為“濕”的實驗部分（實驗室內的研究)和“干”的實驗部分（計算機模擬和理論分析)。“濕”、“干”實驗的完美整合才是真正的系統(tǒng)生物學。

系統(tǒng)生物學的技術平臺主要為各種組學研究。這些高通量的組學實驗構成了系統(tǒng)生物學的技術平臺。提供建立模型所需的數(shù)據(jù)，并辨識出系統(tǒng)的結構。其中包括基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學、相互作用組學和表型組學計算生物學通過建模和理論探索。可以為生物系統(tǒng)的闡明和定量預測提供強有力的基礎。計算生物學包括數(shù)據(jù)開采和模擬分析。數(shù)據(jù)開采是從各實驗平臺產生的大量數(shù)據(jù)和信息中抽取隱含其內的規(guī)律并形成假說。模擬分析是用計算機驗證所形成的假說，并對擬進行的體內、體外生物學實驗進行預測，最終形成可用于各種生物學研究和預測的虛擬系統(tǒng)。計算生物學涉及一些新的數(shù)學原理和運算規(guī)則，需要物理和數(shù)學來研究生物學的最基本的原理，也需要計算科學、信息學、工程學等進行生物工程重建和生物信息傳遞的研究。

2 系統(tǒng)生物學的研究思路及特點

系統(tǒng)生物學識別目標生物系統(tǒng)中的各種因素，然后構架一個系統(tǒng)模型，在其中賦予這個生物系統(tǒng)能動性。在此模型中研究細胞、組織、器官和生物體整體水平，研究結構和功能各異的各種分子及其相互作用，并通過計算生物學來定量描述和預測生物功能、表型和行為。系統(tǒng)生物學最大的特點即整合。這里的整合主要包括三重含義。首先，把系統(tǒng)內不同性質的構成要素(DNA、mRNA、蛋白質、生物小分子等)整合在一起進行研究；其次，對于多細胞生物，系統(tǒng)生物學要實現(xiàn)從基因到細胞、到器官、到組織甚至是個體的各個層次的整合。第三，研究思路和方法的整合。經典的分子生物學研究是一種垂直型的研究，即采用多種手段研究個別的基因和蛋白質。而基因組學、蛋白質組學和其他各種“組學”則是水平型研究，即以單一的手段同時研究成千上萬個基因或蛋白質。而系統(tǒng)生物學的特點，則是要把水平型研究和垂直型研究整合起來，成為一種“三維”的研究[6]。

3 系統(tǒng)生物學的研究方法

系統(tǒng)生物學最重要的研究手段是干涉(perturbation)。系統(tǒng)生物學的發(fā)展正是由于對生物系統(tǒng)的干擾手段不斷進步促成的。干涉主要分為從上到下(top-down)或從下到上(bottom-up)兩種。從上到下，即由外至里，主要指在系統(tǒng)內添加新的元素，觀察系統(tǒng)變化。例如，在系統(tǒng)中增加一個新的分子以阻斷某一反應通路。而從下到上，即由內到外，主要是改變系統(tǒng)內部結構的某些特征，從而改變整個系統(tǒng)，如利用基因敲除，改變在信號傳導通路中起重要作用的蛋白質的轉錄和翻譯水平[7]。

目前國際上系統(tǒng)生物學的研究方法根據(jù)所使用研究工具的不同可分為兩類：一類是實驗性方法，一類是數(shù)學建模方法。實驗性方法主要是通過進行控制性的反復實驗來理解系統(tǒng)[8，9]。首先明確要研究的系統(tǒng)以及所關注的系統(tǒng)現(xiàn)象或功能，鑒別系統(tǒng)中的所有主要元素，如DNA、mRNA、蛋白質等，并收集所有可用的實驗數(shù)據(jù)，建立一個描述性的初級模型(比如圖形的)，用以解釋系統(tǒng)是如何通過這些元素及其之間的相互作用實現(xiàn)自身功能的。其次在控制其他條件不變的情況下，干擾系統(tǒng)中的某個元素，由此得到這種干擾情況下系統(tǒng)各種層次水平的一些數(shù)據(jù)，同時收集系統(tǒng)狀態(tài)隨時變化的數(shù)據(jù)，整合這些數(shù)據(jù)并與初級模型進行比較，對模型與實際之間的不符之處通過提出各種假設來進行解釋，同時修正模型。再設計不同的干擾，重復上面的步驟，直到實驗數(shù)據(jù)與模型相一致為止。

數(shù)學建模[10，11]方法在根據(jù)系統(tǒng)內在機制對系統(tǒng)建立動力學模型，來定量描述系統(tǒng)各元素之間的相互作用，進而預測系統(tǒng)的動態(tài)演化結果。首先選定要研究的系統(tǒng)，確定描述系統(tǒng)狀態(tài)的主要變量，以及系統(tǒng)內部和外部環(huán)境中所有影響這些變量的重要因素。然后深入分析這些因素與狀態(tài)變量之間的因果關系，以及變量之間的相互作用方式，建立狀態(tài)變量的動態(tài)演化模型。再利用數(shù)學工具對模型進行求解或者定性定量分析，充分挖掘數(shù)學模型所反映系統(tǒng)的動態(tài)演化性質，給出可能的演化結果，從而對系統(tǒng)行為進行預測。

4 當代系統(tǒng)生物學研究熱點

基因表達、基因轉換開關、信號轉導途徑，以及系統(tǒng)出現(xiàn)疾病的機制分析等四個方面是目前系統(tǒng)生物學研究的主要陣地。

基因組醫(yī)學(genomic medicine)是以人類基因組為基礎的生命科學和臨床醫(yī)學的革命。生命科學和臨床醫(yī)學結合，將人類基因組研究成果轉化應用到臨床實踐中，是后基因組時代最重要的研究方向之一。人類基因組計劃從完成和多種疾病相關的基因研究發(fā)現(xiàn)，迅速進入到蛋白質組學、染色體組和人類疾病基因的研究，通過單基因或復雜多基因疾病的相關基因研究和疾病易感因素分析，達到揭示基因與疾病的關系之目的；遺傳背景與環(huán)境因素綜合作用對疾病發(fā)生發(fā)展的影響；為疾病的診斷、預防和治療、預后和風險預測提供依據(jù)。基因組醫(yī)學將大大提高我們對健康和疾病狀態(tài)的分子基礎的認識，增強研制有效干預方法的能力。

后基因組(post-genome)的交叉學科研究是目前生命科學研究的前沿。交叉學科是一個新的研究領域，范圍非常廣闊，如基因組、蛋白質組、轉錄組等等，從而出現(xiàn)許多新的交叉學科。

細胞信號轉導(signal transduction)的研究是當前細胞生命活動研究的重要課題。細胞信號轉導蛋白質組學是功能蛋白質組學的重要組成部分。系統(tǒng)地研究多條信號轉導通路中蛋白質及蛋白質間相互關系及其作用規(guī)律，細胞信號轉導通路網絡化，其作用模式、通路、功能機制、調控多樣化，細胞信號轉導結構、功能、途徑的異常在癌癥、心血管疾病、糖尿病和大多數(shù)疾病中起重要作用。對細胞信號轉導機制的了解，已成為創(chuàng)新藥物、防病治病的關鍵。細胞信號轉導不是一門單一學科，而是多種學科，如細胞學、生物化學、生物物理學和藥理學等多學科的交叉學科。

5 現(xiàn)階段系統(tǒng)生物學存在的問題

目前的系統(tǒng)生物學研究還只是初步使用動力學建模方法來定量描述系統(tǒng)的動態(tài)演化行為，這種方法對簡單巨系統(tǒng)是適用的，但是在運用到復雜適應性系統(tǒng)時就會表現(xiàn)出很多的局限性，有很多問題就不能解決。生物體系統(tǒng)的復雜程度超乎我們的想象，現(xiàn)階段不宜研究整個生物體系統(tǒng)，可以從研究“小系統(tǒng)”(生物體中具有一定功能、相對獨立的部分，將其看成一個“系統(tǒng)”)開始，當然如何正確地分析這個小系統(tǒng)本身也不是件易事。

5.1現(xiàn)有技術水平的限制

著眼于整體的系統(tǒng)生物學對技術、儀器的依賴性大大超過傳統(tǒng)的分子生物學。高通量、大規(guī)模的基因組及蛋白質組等的發(fā)展都是建立于新技術、新儀器出現(xiàn)基礎之上。就目前的技術水平來講，距系統(tǒng)生物學所要求達到的理想水平還相差很遠。由于技術發(fā)展的不均衡造成了系統(tǒng)中各個水平上的研究不均衡。基因組和基因表達方面的研究已經比較成熟，而在其他水平如蛋白質、小分子代謝物等的研究仍處于起步階段。各種蛋白質在數(shù)量上的巨大差異是全面分析低豐度蛋白質的一大障礙。而低豐度蛋白往往是最重要的生物調節(jié)分子，如何加強對低豐度蛋白的高通量研究，將是對蛋白質組應用前景的重要保障。同樣，如何研究系統(tǒng)內存在的非遺傳性分子即細胞中存在的成百上千的獨立的代謝底物及其他各種類型的大小分子，它們在基因表達、酶的構象形成等方面有著重要作用。建立適當?shù)姆椒▉硐到y(tǒng)檢測這些分子的變化是系統(tǒng)生物學能否發(fā)展的關鍵。

5.2分析水平的限制

系統(tǒng)的復雜性決定了全面分析的復雜性。人類基因組計劃的實施提供了龐大的信息資源，已讓人眼花繚亂，而對于較核苷酸復雜得多的蛋白質及代謝物等的分析將是更大的挑戰(zhàn)。如何系統(tǒng)而詳盡地為公共數(shù)據(jù)庫中的信息加上注解，對這些復雜數(shù)據(jù)進行儲存和分析將成為系統(tǒng)生物學發(fā)展的瓶頸。

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篇(2)

 

關鍵詞：  代謝組學　中醫(yī)藥現(xiàn)代化　證　療效評價　中藥新藥

1  代謝組學與中醫(yī)藥學理論體系的聯(lián)系

   

中醫(yī)藥學是有著數(shù)千年歷史的古老科學,在歷代醫(yī)家不懈的醫(yī)療實踐中,形成了以整體觀念和辨證論治為特點的理論體系。所謂整體觀念,是關于人體自身的完整性及人與自然和社會環(huán)境統(tǒng)一性的認識,是整體思維方法在中醫(yī)理論中的體現(xiàn)。中醫(yī)藥學非常重視人體的統(tǒng)一性和完整性,認為人體的每個局部都是整體的一部分,都具有整個生命的全部信息；另一方面注重人體與環(huán)境的統(tǒng)一性,認為人的生命活動與自然運動規(guī)律相統(tǒng)一。這種觀念貫穿于中醫(yī)學對人體的生理活動和病理變化乃至疾病的診斷、預防和治療等各個方面的理性認識之中。近年來,中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究已經成為學術科研上的焦點問題,學者們力圖用現(xiàn)代科學方法論來衡量和改造中醫(yī)藥學,卻出現(xiàn)了中醫(yī)藥學在現(xiàn)代科學面前無法證明其科學性的尷尬局面[2]。這都是由于現(xiàn)代醫(yī)學的方法論與中醫(yī)藥學的方法論之間存在著明顯的鴻溝,中醫(yī)藥學研究用的是整體思辨的網狀思維模式,它注重把握事物之間的聯(lián)系,而不是事物本身,因而其知識結構是綜合的、整體性的；同時,中醫(yī)藥學善于把人與環(huán)境因素綜合地加以考慮,其思維呈網狀結構。而現(xiàn)代醫(yī)學研究是還原分析的鏈式思維模式,它是建立在實驗分析基礎上的,注重研究事物本身的特性,往往忽略了事物之間的聯(lián)系,其知識結構是分析性的、局部的。然而,人體本身是一個復雜的整體,人體的復雜性及疾病的聯(lián)系性,與中醫(yī)的整體網狀思維模式接近現(xiàn)代醫(yī)學,也正由一元化向多元化轉變,由單一性向系統(tǒng)型轉變。基因組計劃基本完成,標志著生物學研究進入了“后基因時代”,而系統(tǒng)生物學研究是后基因時代的最主要研究任務。基因組學、轉錄組學、蛋白質組學及代謝組學都是系統(tǒng)生物學的重要組成部分,基因組學、轉錄組學和蛋白質組學分別從基因、mRNA、蛋白質層面探尋生命的活動,然而,代謝物是生命活動的最終產物,代謝物的水平可以被看作是基因或環(huán)境發(fā)生變化時生物體作出的最終的應答,正如Oliver Fiehn所認為的“代謝物是基因型到表現(xiàn)型之間的橋梁”[3],“基因組學和蛋白質組學告訴你可能發(fā)生什么,而代謝組學則告訴你已經發(fā)生了什么”[4]。因此,代謝組學是系統(tǒng)生物學研究的終點。總之,代謝組學屬于全局系統(tǒng)生物學(Global systems biology)研究方法,與中醫(yī)藥學的整體觀念相對應；且代謝組學研究的目標是代謝物,而“代謝物是基因型到表現(xiàn)型之間的橋梁”,其研究更接近表現(xiàn)型,由此,代謝組學用于中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究具有不可比擬的優(yōu)勢。

2  代謝組學與“證”的現(xiàn)代研究

辨證論治是中醫(yī)學認識和治療疾病的基本思路,是中醫(yī)理論體系的基本特點之一。“證”是辨證論治的起點和核心。所謂“證”,是指在致病因素作用下,機體內外環(huán)境各系統(tǒng)之間相互關系發(fā)生紊亂所產生的綜合反應,是反映疾病處于某一階段病因、病性、病位、病勢等病理要素的綜合性診斷概念。因此,“證”的現(xiàn)代研究是中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的核心任務。近年來,學者們對“證”進行了廣泛而深入的研究,主要集中在證候的標準化、客觀化、證候的本質、計量診斷、證候的動物模型等方面。其中證的標準化、規(guī)范化是進行“證”的其它方面研究的基礎,如果對證候沒有一個客觀的尺度加以評價,其它方面的研究也就無法進行。每一個證候都有其外象(外候)與內涵,證的標準化研究中,對其外候的研究主要是根據(jù)中醫(yī)文獻及臨床資料,并結合臨床流行病學研究,制訂某些證的診斷標準,使辨證達到規(guī)范化,并將現(xiàn)代醫(yī)學的實驗指征結合到證的研究標準之中；但外候是用四診——望、聞、問、切所獲得的信息進行整理而得,很難量化,即使用流行病學方法加以分析,亦是靠專家經驗打分,最多亦只是半定量。這種診治的準確性很大程度上依賴醫(yī)生的診療經驗,無論在準確性、穩(wěn)定性、敏感性等方面都更多地受到醫(yī)患雙方主觀因素的影響。因此,從證的內涵方面去制定“證”的診斷標準十分有意義。近年來,學者們致力于探索證候的高特異性和高靈敏性的指標,試圖建立證候實驗診斷單個金指標,然而,由于證的整體性、動態(tài)性和異病同證、同病異證等特征,不可能用單一指標作定性、定量、定位的說明。據(jù)此,證候客觀化研究采用綜合指標,精選非特異指標進行特異組合,建立能反映證本質并能區(qū)別它證的定性、定量、定位綜合實驗指標,輔助四診,確定證候診斷具有重要的意義。代謝組學正具備反映和解決這些問題的“組”、“群”、“譜”集成的分析功能。它能夠通過檢測不同時間患者的尿液或血液,對這些代謝產物進行分析,從而確定不同的證所對應的代謝組,使“證”可以得到客觀化的表述。另外,利用代謝組學方法,通過研究代謝物圖譜隨時間的變化,能夠幫助人們更好地理解疾病過程中“證”的變化與機體內物質的代謝途徑和代謝狀況的關系,還有助于疾病生物標記物的發(fā)現(xiàn)和輔助診斷,使診斷、治療達到個體化。其準確性依賴于儀器的性能,可以提高診治的科學化、定量化,避免了人為因素的誤診。

篇(3)

[關鍵詞]組分結構中藥；生物信息學；復雜體系

中藥復方具有整體性和系統(tǒng)性的特征，通過君臣佐使的有機組合，協(xié)同發(fā)生功能上的改變，這種改變并非中藥作用簡單的線性相加，而是“整體大于部分之合”的結果。基于中醫(yī)藥整體觀，本課題組提出了方藥物質基礎“組分結構理論”假說：中藥及復方物質基礎是多成分構成的，理化性質和藥理活性相似的成分按照一定的比例構成了“組分”，組分與組分之間，組分內部成分與成分之間的這種量的比例也是一種“結構”[1]。中藥與機體均是復雜體系，各組分/成分的藥效活性和靶向性有所區(qū)別，又相互影響、相互作用，使得中藥藥效物質基礎組分結構的研究就更加復雜。生物信息學（bioinformatics）綜合運用數(shù)學、計算機科學和系統(tǒng)生物學等技術方法，從中藥研究、復雜疾病治療等生命科學的海量數(shù)據(jù)中，挖掘、發(fā)現(xiàn)、闡述其中所包含生物學意義[2]。本文擬從生物信息學的角度，綜述組分中藥與藥效的關系、中藥組分結構優(yōu)化和組分中藥多成分、多途徑、多靶點的綜合作用相關方面的研究思路與方法。

1生物信息學思路與方法是推動中藥研究的新動力

生物信息學思路與方法為中藥研究注入了新的動力。系統(tǒng)生物學、網絡藥理學等研究策略，基因組學、蛋白質組學、代謝組學、轉錄組學[3]等組學技術以及相關數(shù)據(jù)挖掘方法推動了中醫(yī)藥基本理論、中藥資源以及成分鑒定、中藥（復方）機制等多方面的發(fā)展。

系統(tǒng)生物學與網絡藥理學的結合是揭示中醫(yī)藥理論的物質基礎以及單味藥復雜作用本質的新策略。LiuJ等[4]基于系統(tǒng)生物學原理，采用數(shù)學建模和人工智能技術，結合網絡藥理學方法，建立補氣補血分子預測模型，氣血分子識別公式，揭示了氣血的物質基礎，闡明了人參等補氣中藥、當歸等補血中藥的分子基礎和作用機制。同時對中藥的補氣補血理論研究提供了新方法。LiuH等[5]根據(jù)靶標與疾病相關關系，利用網絡藥理學研究方法，從系統(tǒng)水平闡明甘草治療心血管、呼吸系統(tǒng)、胃腸道、腎臟疾病和惡性腫瘤的分子機制，也闡明了“除百毒調諸藥”的本質和被稱為“國老”的傳統(tǒng)經驗。

組學技術廣泛應用于中藥資源、藥用植物分子鑒定[6]。陳士林等[7]提出針對具有重大經濟價值和典型次生代謝途徑的藥用植物進行的全基因組測序和后基因組學研究的本草基因組計劃，促進各種“組學”研究方法在藥用植物研究領域中的應用，推動中國傳統(tǒng)藥學進入生命科學研究前沿領域。近年來，基于DNA分子標記的鑒定方法在單味中藥材基源鑒別和真?zhèn)舞b別的研究中已日臻成熟。SunC等[8]結合了Real-timePCR實驗和甲基茉莉酸誘導實驗研究西洋參P.quinquefolius的轉錄組，確定了5個可能參與人參皂苷合成的候選基因，包括4個UDP-糖基和一個細胞色素P450轉移酶基因。朱英杰等[9]對紫芝NRPS，PKS和TPS基因簇進行挖掘，還構建了藥用植物基因組數(shù)據(jù)庫和中藥材DNA條形碼網絡鑒定系統(tǒng)，為數(shù)據(jù)的有效利用提供平臺，促進中藥現(xiàn)代化和全球化進程。

中藥藥性歸經基本理論、中藥復方作用機制研究依賴生物信息學的推動。胡亞楠等[10]運用決策樹中C4.5算法方法，基于39個藥理作用建立了20個藥性預測模型，其中四氣（寒，涼，平，溫，熱）建立一個模型，五味歸經分別建立模型，所建立的模型用直觀決策樹圖表示。并使用藥性模型將中藥復方血必凈為例預測其藥性，對其清熱解毒功效給出藥性理論方面的合理說明。利用決策樹算法建立基于藥理作用的中藥藥性理論中四氣、五味、歸經的預測模型，為組分中藥的藥性研究提供了一種新的思路與方法，對中藥藥性理論可描述的中藥載體范圍的擴大有重要的意義。Yang等[11]利用蛋白質組學技術考察了四物湯對于血虛證患者血清蛋白表達譜的影響，結果發(fā)現(xiàn)四物湯可能通過增加血紅蛋白、提高免疫、減輕基因損傷等途徑治療血虛證。Wang等[12]運用UPLC-ESI-MS技術通過對大鼠尿液進行代謝組學分析，考察了茵陳湯對酒精肝的治療作用，并成功地檢測到與酒精肝毒性相關的3個潛在的生物標志物：TG，GSH和MDA。結果表明，使用茵陳湯對肝損傷大鼠進行干預治療可以使大鼠體內上述3種標志物的水平趨于正常。

由此可見，生物信息學的研究內容和技術手段以及相關數(shù)據(jù)挖掘方法推動中藥的各方面發(fā)展，結合生物信息學進一步研究中藥的信息化、數(shù)字化是中藥發(fā)展的必由之路。中藥研究及生物信息學領域的科學家在中藥信息化建設方面構建了大量中藥數(shù)據(jù)庫[13-14]，但大多只是對中藥信息的收集和羅列，不能代表中藥整體性的作用特點，缺乏中醫(yī)理論指導。組分結構中藥和生物信息學研究技術方法結合可以解決這方面的不足。“組分結構中藥”認為中藥是在繼承中醫(yī)藥整體性和系統(tǒng)性的基礎上和“組分結構”理論的指導下，明確組分內/組分間量比關系，能清晰揭示其藥效作用機制的物質基礎整體。二者相結合對中藥知識的整合發(fā)現(xiàn)、趨勢走向信息的預測甚至是組分中藥數(shù)據(jù)庫的構建有重要參考意義。

2生物信息學為解析組分中藥與藥效相互關系提供有效的數(shù)學工具

中藥（復方）物質基礎與藥效研究要體現(xiàn)中藥整體效應的特點，組分結構中藥是基于復方研究提出的一個有序整體，具有中藥整體性和系統(tǒng)性的特征。神經網絡、灰色關聯(lián)度等機器學習技術；聚類分析、主成分分析等統(tǒng)計方法在對中藥藥效之間的相關性分析方面的分析已有成功探索，結合組分中藥可以繼承并發(fā)揚中藥（復方）物質基礎的整體性、系統(tǒng)性理念，為科學的揭示作用機制奠定基礎。

神經網絡屬于數(shù)據(jù)挖掘中機器學習的重要內容，不論在單味中藥還是復方的物質基礎與藥效關系研究中均有所發(fā)展。侯恩廣等[15]根據(jù)大量實驗數(shù)據(jù)，針對黃芩運用BP神經網絡進行回歸和分類，建立了兩味中藥譜效結合評價系統(tǒng)，并進行參數(shù)訓練。測試結果顯示了模型的可靠性，其誤差均在理想的范圍之內，是中藥藥效評價的有效嘗試。陳超等[16]采用正交設計法以加味生化湯的6個組分進行對抗雌激素的子宮增重實驗，以藥物對抗雌激素的子宮增重作用指數(shù)作為目標，建立基于RBF人工神經網絡的藥效模型，發(fā)現(xiàn)模型的預測值與實測值相關性較好。神經網絡可以同時處理定量和定性知識，具有自適應性、容錯性、非線性等特點，運用神經網絡建立相應的復雜非線性藥效模型，可以有效地解決中藥與藥效的非線性相關關系問題。

灰色關聯(lián)分析是一種模式識別方法。根據(jù)灰關聯(lián)矩陣，利用其優(yōu)勢分析原則，判斷中藥復雜成分與藥效關系的緊密程度，可以得出各成分對藥效影響的順序，最終確定出各成分藥效貢獻度[17]。陳躍飛等[18]計算出該方各味藥物對心肌收縮力的影響因子，利用灰色關聯(lián)度來研究葶藶大棗桑白皮湯組方，并對復方中各藥的藥效貢獻度進行分析。按照基本步驟與公式計算出苦葶藶、桑白皮、大棗對心肌收縮力的影響的兩兩灰關聯(lián)度依次為r01=0.609，r02=0.573，r03=0.551，因素間的灰關聯(lián)度為|r01|>|r02|>|r03|。得出苦葶藶對心肌收縮力的影響最大，其次為桑白皮和大棗。朱詩塔等[19]采用灰色關聯(lián)度分析方法研究掌葉大黃不同炮制品水提取物的指紋圖譜與其止血作用的譜效關系，確定了對止血作用貢獻較大的色譜峰，從中藥多成分、多組分的角度，為中藥“譜效關聯(lián)”的質控模式提供理論依據(jù)。相對于神經網絡以及相似度等常用的數(shù)據(jù)挖掘方法，灰色關聯(lián)分析對數(shù)據(jù)要求較低，計算量也較低；分析者可根據(jù)“最大匹配度”原則獲取識別結果，在中藥與藥效關系的應用中具有很大的指導意義。

神經網絡與灰色關聯(lián)度相結合可以更好的將藥效與中藥多組分進行非線性、多變量相關性分析。許雯雯等[20]采用拉丁超立方法對氣滯胃痛顆粒中6味藥材隨機采樣成不同比例組，將藥效信息與各組HPLC指紋圖譜化學信息用灰色關聯(lián)度分析得出各色譜峰對抗炎活性的影響程度，再用BP神經網絡進行擬合，建立譜效關系。較好的擬合復方中復雜的非線性關系，是中藥（復方）藥效關系和尋找藥效物質基礎的有效途徑。

聚類分析（clusteranalysis）是數(shù)據(jù)挖掘的一種統(tǒng)計分析方法，也稱為群分析，以藥效為指標，可以研究中藥的不同品種、不同產地分類問題，是組分結構中藥產地質量與藥效關系的可靠分析方法。其具體實現(xiàn)算法又分為K-means算法、K-medoids算法、Clara算法等。封亮等[21]通過指紋圖譜技術，獲得化學成分信息，利用類間平均距離的聚類分析方法，為夏枯草屬藥材品種、產地藥效篩選提供依據(jù)。除此之外，聚類分析與主成分分析的結合能進一步確定組分結構中藥中的單體層面，為藥效質量評價奠定基礎。孫雪飛等[22]通過聚類分析、主成分分析將不同產地的余甘子藥材和鞣質部位分別聚為3類。其中，聚類分析得到說明福建，廣西，印度，云南產余甘子藥材質量最好，與相似度計算得到的樣品之間的相關性結果一致。主成分分析確定粘酸-2-O-沒食子酸酯，柯里拉京等成分是為余甘子的主要指標成分。為余甘子藥材質量評價和合理應用提供依據(jù)。聚類分析首先數(shù)據(jù)進行聚類，然后將聚類結果與藥效指標進行對比分析，進而用以挖掘可能的藥效活性成分。然而聚類分析不能評價各數(shù)據(jù)與藥效指標的相關性大小和方向，也無法體現(xiàn)各色譜峰對應成分對藥效的綜合作用[23]。

生物信息學的數(shù)據(jù)挖掘方法在中藥中的應用并未成熟，適用性及利弊還處于探索階段。中藥的臨床應用具有整體性和系統(tǒng)性特點，其物質基礎是由眾多化學成分即多組分/成分構成。運用不同的生物信息學數(shù)據(jù)處理方法，將“組分結構理論”與藥效關系研究相結合，不僅推動了組分結構中藥與藥效關系的發(fā)展，也為創(chuàng)新發(fā)展中醫(yī)藥物質基礎研究提供了新視角。

3生物信息學方法為優(yōu)化中藥組分結構提供新技術手段

組分結構中藥是由多組分/成分構成，特點在于這種構成不是簡單的化合物堆積，而是結構和性質類似的最基本單元成分之間按照一定組成結構比構成亞組分以及組分。因此，組分內/組分間量比關系是發(fā)展組分結構中藥必須解決的基礎性問題。目前，組分結構中藥結構優(yōu)化方法主要有基線等比、均勻設計、偏最小二乘（PLSR）等分析設計方法。生物信息學技術手段可以在原有方法基礎上推動組分中藥結構優(yōu)化和藥理指標改進。

基線等比最初是作為小復方優(yōu)選的方法[24]，優(yōu)點是信息處理的空間大，不僅可以使用傳統(tǒng)的假設檢驗，一些生物信息學分析方法（如聚類分析、模糊綜合評判等）也可使用，是組分中藥結構優(yōu)化最常用且比較成熟的方法。顧俊菲等[25]采用基線等比增減法，設計赤芍總苷、川芎總酚酸組分不同組分組成結構對人臍靜脈內皮細胞（HU-VEC）缺氧損傷模型的保護作用，結果顯示赤芍總苷、川芎總酚酸組分組成結構比例為8∶2時，對缺氧損傷的內皮細胞保護作用最好。趙海平等[26]采用基線等比設計方法研究紅管藥總皂苷與總黃酮止咳效果的最優(yōu)配比。結果顯示在紅管藥總皂苷、總黃酮部位總量恒定的情況下，2類組分不同配比的祛痰作用具有總皂苷比例依賴性；而止咳作用卻不完全取決于總黃酮的比例變化，可能兩者在1∶1，1∶2時還存在協(xié)同增效的配伍關系。

均勻實驗均勻設計（uniformdesign，UD）適用于多因素多水平實驗研究，設計方法不會受因素數(shù)、因素水平的限制，在實驗設計過程中僅考慮實驗點的“均勻分散”性，實驗次數(shù)可明顯減少[27]。陳倩等[28]運用均勻設計法確定小半夏加茯苓湯的效用組分用量的優(yōu)化配比，組方體現(xiàn)了一定的腫瘤抑制及免疫調節(jié)作用，便于對該方誘導腫瘤細胞凋亡的機制進行深入研究，有望用于腫瘤放化療的輔助及預后治療。楊鴻等[29]按照均勻試驗設計-藥效試驗-數(shù)學建模（模型驗證）-綜合藥效評價程序，進行甘草總黃酮、銀杏葉提取物、羊藿總黃酮和黃芪總苷4個中藥組分不同配伍劑量體外清除DPPH和多環(huán)芳烴的研究，得到中藥組分配伍最佳劑量組合為甘草總黃酮-銀杏葉提取物-羊藿總黃酮-黃芪總苷。且比例為1∶0.2545∶0.0076∶0.0115。

偏最小二乘（PLSR）是一種多元統(tǒng)計數(shù)據(jù)處理方法。中藥屬于復雜體系，復方配伍間各單味藥、各組分存在多重相關[30]。偏最小二乘可實現(xiàn)回歸建模、利用主成分分析簡化數(shù)據(jù)結構及2組變量間相關分析，對于存在多重相關、模型樣本少于自變量的情況較普通回歸有明顯優(yōu)勢[31]。實現(xiàn)了中藥組效關系與藥效相關主成分的擬合以及數(shù)學模型對藥效結果的預測，可以根據(jù)預測得到組分的最佳配比。蔣海強等[32]鉤藤總堿和萊菔子總堿有效組分的降血壓效應為研究對象，以收縮壓為指標，對數(shù)據(jù)進行極差分析、方差分析、多元回歸分析和偏最小二乘回歸分析，從組分配伍和藥效結合層次說明鉤藤總堿和萊菔子總堿的化學成分存在交互作用，明確了鉤藤總堿和萊菔子總堿組分配伍的合理性，從而提出PLSR分析適用于中藥從飲片層次配伍過渡到組分層次配伍的劑量配比優(yōu)選。

將以上較為成熟的組分中藥結構優(yōu)化實驗設計方法結合生物信息學的研究技術、數(shù)據(jù)挖掘手段，使組分中藥結構優(yōu)化研究更為全面。均勻設計與高通量篩選（uniformdesign-highthroughputscreeningUD-HTS）技術相結合，在中藥配比研究中已經初步顯示出其優(yōu)勢[33]。金燦等[34]通過均勻設計-高通量篩選（UD-HTS）技術，對丹參多種有效單體成分進行多因素多水平配伍組合樣品抗氧化及海馬神經細胞保護作用的篩選，得到A13，PA2個抗氧化及海馬神經細胞保護作用最佳配伍組合樣品，為多因素多水平配比的大規(guī)模藥物篩選提供借鑒。宋志斌等[35]選取人參皂苷Re，Rb1，Rg1，Rg3和三七皂苷R1等5種皂苷單體6個水平進行均勻設計配伍組合，通過神經細胞血清剝奪損傷模型進行藥效高通量篩選，得到的最佳組合樣品，再通過小鼠腦缺血再灌注損傷模型相關酶測定，進行藥效學評價。結果表明高通量篩選出的5種皂苷3個最佳配伍組合樣品對腦缺血再灌注損傷具有保護作用，均勻設計-高通量篩選適用于中藥及其復方有效成分大規(guī)模藥效篩選。除此之外，傳統(tǒng)方法結合機器學習進行數(shù)學建模也推動了組分結構優(yōu)化的研究。李曉杰等[36]對大黃有效成分治療缺血性腦中風的實驗數(shù)據(jù)進行中藥組方量效關系的多目標優(yōu)化研究。采用均勻設計給藥配比作為輸入向量，藥理指標的組內均值作為輸出向量，分別使用RBF人工神經網絡、支持向量機等方法建立有監(jiān)督型灰度模型，比較了權重系數(shù)法、分式規(guī)劃法以及改進的一些算法的優(yōu)化效果，獲得了可以權衡考慮各藥理指標的全局優(yōu)化的組方配伍，為中藥組方研究及其現(xiàn)代化開發(fā)提供了方法學參考。王秀峰等[37]將中藥碧血膠囊的4個成分按四因素六水平的均勻設計，對異丙腎上腺素誘導大鼠心肌細胞損傷模型進行了實驗干預，通過灰色關聯(lián)分析其成分配伍方的主次關系，優(yōu)化了中藥碧血膠囊成分配伍的組方。由此可見，生物信息學方法結合成熟的實驗設計方法能夠為中藥復方研究中組方配伍的理論解析提供研究手段，同時也為組分中藥結構優(yōu)化提供新思路。

4生物信息學有助于闡明組分中藥多成分、多途徑、多靶點的綜合作用

隨著人們對復雜生物體與藥物相互作用的深入認識，系統(tǒng)生物學的相關內容成為生物信息學研究發(fā)展的主要推動力。組分中藥與生物體均是復雜體系，組分中藥與機體的相互作用也具有系統(tǒng)性、整體性、網絡性的特點。越來越多證據(jù)表明，組分中藥通過多成分、多途徑、多靶點的綜合作用實現(xiàn)改善或恢復生物網絡平衡的整體效應[38]。采用生物信息學這一雙“解讀生命天書的慧眼”來闡述這些問題是一個嶄新的視角。

系統(tǒng)生物學作為生物信息學的主要研究對象，其“整體、層次、整合、動態(tài)”的特點則更能契合中醫(yī)藥整體性、復雜性[39]。自從“多成分，多途徑，多靶點”的藥物研究模式誕生以來，基于“疾病-基因-靶點-藥物”的網絡藥理學應運而生[40]。系統(tǒng)生物學、網絡藥理學不可分割、相互融合，不斷深化人們對生物體和藥物相互作用的理解[41]。中藥多種成分組合配伍所產生的藥效是多指標的，利用系統(tǒng)生物學的研究模式構建藥理作用網絡，比如利用DrugBank數(shù)據(jù)庫[42]，HIT（HerbalIngredients′TargetsDatabase）[43]，藥物-靶點庫（drug-targetnetwork）[44]，人類疾病庫[45]等資源可以揭示中藥復方或者組分之間配伍產生的生物活性及其復雜的分子機制。FangH等[46]在研究黃連解毒湯的抗類風濕機制時，通過搜索HIT，DrugBank數(shù)據(jù)庫獲得靶標信息，同時提取了FDA批準的對應西藥32種，以及它們對應的相關靶標的信息作為黃連解毒湯的對照組。結果發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯有5個靶蛋白與3類西藥的靶蛋白一致，一定程度上解釋了該復方的抗類風濕作用。YaoY等[47]利用系統(tǒng)網絡藥理學的方法以麻黃湯為例，構建藥物-靶點-疾病網絡模型，從分子水平證實麻黃、桂枝、杏仁、甘草這4味中藥在復方中的角色地位，系統(tǒng)的闡明了君臣佐使豐富的科學內涵，對中藥復方配伍機理的系統(tǒng)深入研究具有重要意義。呂燕妮等[48]采用系統(tǒng)生物學方法模擬丹參和紅花的配伍機制，挖掘丹參、紅花各自作用的蛋白，分別構建蛋白相互作用網絡，結果顯示丹參和紅花配伍可能主要在RNA代謝，NF-κB級聯(lián)反應以及細胞增殖、遷移和自噬等生物學途徑上協(xié)同發(fā)揮防治疾病的作用。

隨著組學技術的逐漸成熟，組學技術越來越成為發(fā)展系統(tǒng)生物學的關鍵[49]。利用組學技術對成分復雜的中藥復方研究逐漸被認可，也取得一定成果，這給多成分、多組分配伍的中藥作用機制研究帶來希望[50]。陳竺、陳賽娟院士領導的團隊采用蛋白質組學研究手段，較完美地詮釋了中藥復方黃黛片“君臣佐使”配伍規(guī)律，并在一定程度上揭示了其治療急性早幼粒細胞性白血病多靶點協(xié)同作用的機制[51]。馬增春等[52]通過前期研究發(fā)現(xiàn)了與四物湯補血密切相關的基因構成四物湯補血的信號分子組合。其主要物質基礎為多糖、芍藥苷、阿魏酸、川芎嗪等，進而應用基因組學技術設計和制備鼠造血相關基因表達譜分析寡核昔酸芯片，并在細胞和整體水平上分析了四物湯可能是通過調節(jié)細胞因子，提升正向造血調控因子和免疫因子表達，抑制負向調控因子表達，促進造血調控相關的信號轉導因子分泌，影響整個造血調控網絡而實現(xiàn)補血、造血作用。向麗等[53]采用代謝組學方法，結合先進的液質聯(lián)用（LC-Q-TOF/MS）分析技術，系統(tǒng)研究麝香保心丸及其組分配伍對急性心肌梗死（acutemyocardialinfraction，AMI）大鼠長期治療和預保護作用的機制及多成分協(xié)同作用特點；通過代謝組學方法共鑒定了28個相關生物標志物，發(fā)現(xiàn)AMI的主要發(fā)病機制與色氨酸代謝通路和嘧啶代謝通路的異常相關，并從偏最小二乘判別分析（PLS-DA）的得分圖和對生物標志物的逆轉個數(shù)及程度可以得出組分協(xié)同增效的優(yōu)勢。

從系統(tǒng)生物學研究的整體性特征來看，疾病的發(fā)生發(fā)展是多重因子參與的系統(tǒng)網絡失衡的結果。傳統(tǒng)中醫(yī)藥的防病治病原則也是從整體生物系統(tǒng)的角度系統(tǒng)調控這種失衡紊亂，將其調至正常水平或范圍。組分結構中藥繼承了中醫(yī)藥整體性和系統(tǒng)性特點，在系統(tǒng)生物學背景下結合網絡模型、組學技術來研究組分結構中藥的多成分、多靶點的作用，能從宏觀、微觀的不同角度幫助我們從本質上了解中藥的整體、辨證、協(xié)調的用藥觀點，揭示多組分結構中藥調控疾病生物網絡的機制，對創(chuàng)新發(fā)展組分結構中藥起著積極的推動作用。

5結論與展望

組分結構中藥繼承中醫(yī)藥整體性和系統(tǒng)性的特點，具有層次、結構的獨特優(yōu)勢，再結合生物信息學的研究內容和相關數(shù)據(jù)挖掘技術方法，豐富發(fā)展了組分結構中藥和藥效關系的深入解析、配伍配比結構的優(yōu)化、組分結構中藥作用機制等方面，給組分結構中藥的數(shù)字化、信息化和中醫(yī)藥現(xiàn)代化提供新的契機和希望。隨著生物信息學的研究深入，有很多新的技術方法不斷更新，復雜的公式和軟件的選擇應用、跨學科和專業(yè)的學習對于中醫(yī)藥的研究人員在借鑒新方法和研究成果方面是一個很大的挑戰(zhàn)。除此之外，組分結構中藥數(shù)據(jù)庫的建立更有助于生物信息學技術的高效應用，這還需要中醫(yī)藥科研人員的不斷努力和相關技術人員的合作。有理由相信，組分結構中藥結合生物信息學知識會給中醫(yī)藥研究帶來一個新的突破口，會更好的傳承、發(fā)展和創(chuàng)新中醫(yī)藥研究，使中醫(yī)藥的應用更加科學、標準，推動現(xiàn)代化和國際化進程。

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篇(4)

藥動學方法研究中藥復方配伍規(guī)律

摘　要:代謝組學的系統(tǒng)論方法與中醫(yī)理論的整體觀具有相似的屬性。近年來,隨著其迅速發(fā)展,代謝組學已應用于中醫(yī)“證”;及其模型的研究、中藥及復方的作用機制研究、中藥毒理研究等。研究內容側重于“證”;,關注內源性代謝組的應答(藥效學與毒理學);較少涉及“方”;,即方劑本身及其動態(tài)變化過程(藥動學)。而“辨證論治,方證對應”; 正是中醫(yī)理論的精髓。為此,從“方證對應”;的角度,淺析應用代謝組學研究中藥復方配伍規(guī)律的方法,希望借此對中醫(yī)藥理論現(xiàn)代研究提供參考。

關鍵詞:代謝組學;方證對應;藥效學;藥動學;復方配伍規(guī)律

以中醫(yī)藥整體觀、辨證論治、方證對應的復方臨床實效為生命力的中醫(yī)藥學,是具有重大的理論和應用價值的復雜系統(tǒng)。中醫(yī)整體觀在“病-證- 方”;上的復方應用中得到體現(xiàn),中藥復方通過配伍整合為一整體,干預的對象也為一整體。中醫(yī)基礎理論強調機體五臟六腑的協(xié)調統(tǒng)一, 重視疾病發(fā)生發(fā)展(證)過程中內因對外來致病因素的反應,復方對機體的整體綜合性調節(jié),體現(xiàn)了以 “關系本體論”;的辨證思維方法來認識與治療疾病的特點。近年來,以還原論思想為基礎的實驗科學雖然解釋了中醫(yī)藥復雜科學系統(tǒng)的一些現(xiàn)象和規(guī)律,但對基于“關系本體論”;中醫(yī)藥復雜科學系統(tǒng)的科學解釋仍具有很大的局限性,這是學界普遍認同的觀點與現(xiàn)狀。系統(tǒng)總結與剖析還原論方法研究成果,從整體觀與系統(tǒng)觀角度研究中醫(yī)藥,回歸到符合其內在屬性要求的整體論研究,是中醫(yī)藥研究的發(fā)展方向與最終落腳點。中藥復方臨床應用是中醫(yī)藥“辨證論證、方證對應”;整體觀理論治療疾病的集中體現(xiàn)。中藥復方治療疾病的配伍規(guī)律是中藥方劑配伍理論甚至方劑關鍵科學問題的基礎。

1　中藥復方配伍規(guī)律研究現(xiàn)狀與中醫(yī)藥研究的述求

1·1　中藥復方配伍規(guī)律的研究現(xiàn)狀:中藥復方配伍規(guī)律研究長期以來主要圍繞“化學成分-藥理效應- 藥動學”;3個角度分別展開。為此,國內外學者提出了多種探索中藥復方配伍規(guī)律的新理論與新方法。如復方霰彈理論將全方進行拆方,再簡化到單味藥與其有效成分進行研究;中藥證治藥動學指出,方劑的藥物配伍顯著影響在體內化學成分的藥動學參數(shù)(復方效應成分藥動學),不同證者體內動力學參數(shù)有顯著差異(辨證藥動學研究);中藥血清藥理學使用含藥血清進行體外試驗研究中藥配伍規(guī)律;中藥胃腸藥動學研究中藥復方有效成分的溶出與吸收過程中的相互作用;中藥藥動學-藥效學模型研究有效成分的時間、濃度和效應3相的關系;中藥指紋圖譜藥動學研究藥物被實驗動物或人體吸收入血后的指紋圖譜的變化。現(xiàn)有的思路與方法為中藥復方配伍規(guī)律研究做出了有益的探索與創(chuàng)新,但缺乏整體性思維,對基于“關系本體論”; 的中藥基礎理論的科學解釋仍然存在局限性。

1·2　中醫(yī)藥研究的內在要求

1·2·1　中藥化學成分組的整體性考慮:“中藥復方有效成分組”;是中藥復方發(fā)揮臨床治療作用的物質基礎,是保證中藥復方臨床療效的基本條件。有效成分組不同于有效部位、有效組分或有效成分,也不同于中藥復方中的生物活性成分,而是指中藥復方中發(fā)揮治療作用的全部有效物質。將中藥化學成分組作為整體考慮是中醫(yī)藥科學性研究的趨勢。

1·2·2　“方證對應”;與“藥動學-藥效學”;的內在聯(lián)系:辨證論治是中醫(yī)認識疾病和治療疾病的基本原則,辨證論治是中醫(yī)用藥的精髓。中醫(yī)界歷來重視對中醫(yī)“證”;的研究,強調不同的“證”;需要不同的方劑進行治療,即方證對應。藥效學研究藥物對機體的作用,藥動學研究機體對藥物的作用,二者在治療疾病的過程中得到了完美的統(tǒng)一。方證對應是中醫(yī)辨證論治的核心內容,強調方劑與證相互作用中的對應關系;藥動學與藥效學是藥學研究密不可分的兩個核心內容,強調藥物與機體相互作用中各自動態(tài)變化的相互對應關系。從某種程度上講,中醫(yī)方證對應理論可由藥動學-藥效學研究得到現(xiàn)代的科學詮釋。

1·2·3　機體與腸道微生態(tài)的整體性考慮:腸道菌群與人體之間存在著復雜的動態(tài)平衡關系,腸道微生物群落參與了人體的生理生化、病理、病理生理和藥理(毒理)過程,形成了人類代謝網絡中重要的組成部分[5],證的發(fā)生發(fā)展中微生態(tài)系統(tǒng)可能由正氣(平衡)向邪氣(失平衡)轉化,引發(fā)疾病。中藥及其復方口服后,同時作用于人體與腸道微生態(tài),促進失調的平衡達到一個新的平衡(圖1)。中藥研究需要將腸道微生態(tài)與機體作為整體考慮。

2　代謝組學為中醫(yī)藥研究提供了契機

2·1　代謝組學具有中醫(yī)藥整體觀相近的屬性:代謝組學是全局系統(tǒng)生物學(global systems biology)的重要基礎,它通過定量描述生物體系受刺激或擾動后其內源性代謝物組的應答(biomarkers),以此研究生物體系的代謝途徑與代謝結果,揭示生命活動的代謝本質。其研究的系統(tǒng)觀與中醫(yī)藥整體論的研究思路不謀而合,它們的有機結合將可能有力地推動傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代醫(yī)藥技術理論的契合。代謝組學研究有賴于高分辨率、高靈敏度與高通量的分析方法(如LC-MS、1H-NMR等),以此獲得生物樣品中全部小分子化合物的定量化學信息,然后采用化學計量學/生物信息學方法從海量的數(shù)據(jù)中總結規(guī)律。

2·2　代謝組學在中醫(yī)藥研究中的進展與趨勢:就代謝組學應用于現(xiàn)代中醫(yī)藥研究而言,國內外學者主要用于中醫(yī)“證”;的研究與病理模型識別和確證、先導化合物的發(fā)現(xiàn),以及中藥復方的整體療效與作用機制、毒理研究等。研究目標僅側重于分析機體內源性代謝物組對中藥的應答,闡釋藥物的有效性、毒性與可能的作用機制等信息,屬于藥效學研究范疇。代謝組學不僅可用于中藥的藥效學研究,同樣也可用于其藥動學研究。中藥藥效學研究中藥對人體內源性代謝物組的作用,而中藥藥動學研究人體與共生微生物對中藥(即藥源性代謝組)的作用。使用代謝組學研究方法可將中藥藥效學研究與中藥藥動學研究結合起來,系統(tǒng)地闡釋方證對應理論的科學內涵,研究思路見圖2。如圖2所示,通過代謝組學方法可以分析機體內源性代謝組與腸道微生態(tài)代謝組對“病機”;與“方劑”;的應答,闡明“證”;的生物學基礎與方劑的作用原理;同樣,通過代謝組學方法可以分析機體內藥源性代謝組對“病機”;與“康復”;的應答,闡明“方”;與“證”; 的對應關系。辨證論治、方證對應是中醫(yī)用藥的精髓,利用代謝組學方法可綜合研究方證對應中“中藥化學成分組整體)與“機體與腸道微生態(tài)共平衡”;的相互作用。

3　基于代謝組學與方證理論的藥效學-藥動學方法研究中藥復方配伍規(guī)律中藥復方現(xiàn)代研究忽視了辨證論治、方證對應的整體性思維,大多局限于藥動學或藥效學研究,雖有二者結合的探索,也局限于中藥有效成分。中醫(yī)藥研究的內在要求與趨勢是體現(xiàn)“方”;(中藥復方整體)與“證”;(機體與腸道微生態(tài)共平衡)對應中的藥動學-藥效學基礎。代謝組學為此提供了解決的方法與途徑,利用代謝組學方法可綜合研究“方證對應”;中“中藥化學成分組整體”;與“機體包括腸道微生態(tài)平衡”;的藥動學-藥效學相互作用。在代謝組學層面,可以將機體內源性代謝組與腸道微生態(tài)代謝組對“病機”;與“方劑”;的應答與人體和共生微生物對中藥(即藥源性代謝組)的作用統(tǒng)一起來;并且采用代謝組學技術與手段,在“方證對應”;思想指導下,可從藥效學-藥動學兩個層面探討中藥復方配伍規(guī)律,其研究思路與步驟可分以下5步進行。

篇(5)

【關鍵詞】 中醫(yī)

中醫(yī)學在我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)中占有十分重要的地位，辨證論治是中醫(yī)學的精華和特色。自20世紀50年代中期以來，“證”一直是中醫(yī)藥研究領域的熱點之一。由于受現(xiàn)代醫(yī)學模式的影響，首先開展的是證本質的研究。但是，隨著證本質研究的深入，暴 露的問題也越來越多。如中醫(yī)證候概念的不確定、證候術語的不規(guī)范及證候診斷標準的不統(tǒng)一等等，使中醫(yī)證本質研究的結果發(fā)生了偏差，影響了中醫(yī)的學術交流和中西醫(yī)之間的相互溝通與交叉滲透，使得中醫(yī)學在現(xiàn)代社會中的應用與發(fā)展受到了很大的制約。于是，在20世紀80年代以后提出了“證候規(guī)范化研究是證本質研究的前提與基礎，是中醫(yī)學向現(xiàn)代化和科學化邁進的先決條件”的觀點。正如“中醫(yī)證候規(guī)范”課題的負責人之一施奠邦［1］曾指出的:中醫(yī)證候規(guī)范研究的目的，是為了實現(xiàn)中醫(yī)證候診斷的規(guī)范化、標準化，最終在科研、醫(yī)療及教學工作中都有一個“統(tǒng)一的標準”。圍繞“統(tǒng)一的標準”，學者們開展了基本證型規(guī)范、復合證型規(guī)范和病證結合證型規(guī)范等大量的研究工作。然而，令人困惑的是經過規(guī)范后的一系列證候診斷標準在學術界并未達成共識，長期以來證型繁雜、標準不一的混亂狀況依然存在。究其原因主要是:（1）證候診斷規(guī)范化研究的思路與方法還不夠成熟和完善;（2）研究只停留在證候的靜態(tài)水平上;（3）四診資料未能實現(xiàn)客觀化;（4）證候概念及其專業(yè)術語沒有得到規(guī)范統(tǒng)一;（5）研究缺乏統(tǒng)一規(guī)劃、系統(tǒng)設計等等。所以，筆者認為有必要對證候診斷規(guī)范化研究的思路與方法作進一步的分析探討。

1 病證結合及以方測證是證候診斷規(guī)范化研究的主要思路

中醫(yī)認為“證”是病的某一階段的主要矛盾的概括，它受病的基本矛盾的干擾，兩者之間存在不可分割的聯(lián)系。因此，證候診斷離不開具體疾病的診斷，證候診斷的規(guī)范化研究應采用病證結合的研究思路，這樣才能對疾病過程中各個發(fā)展階段的證候作出正確的診斷，才能將中醫(yī)的證候演變規(guī)律更清晰地凸現(xiàn)出來。由于相對于中醫(yī)學病名而言，西醫(yī)學病名往往診斷明確，機制比較清晰，所以應選擇西醫(yī)診斷明確，而中醫(yī)治療有優(yōu)勢，又嚴重威脅人類健康的臨床常見病和多發(fā)病，采用西醫(yī)辨病，中醫(yī)辨證，以病為經，以證為緯，病證結合的研究思路。“方”與“證”密切相關，方由證立，證隨方名，方能測證，證能驗方。很多有效的經方、名方是結合了中醫(yī)理論精華和長期臨床實踐經驗配伍而成，與其特定的證候有較明確的對應關系。而且，臨床療效是臨床醫(yī)學的核心和關鍵問題，證候分類在一定程度上應建立在方劑療效觀察的基礎上，通過以方測證還可以對“證”進行動態(tài)的研究。所以，有課題組提出“以候為證，以象為素，病證結合，方證相應，是建立辨證方法新體系的依據(jù)”［2］;也有學者提出“圍繞證候病機及其與疾病和方劑的相關性這一中醫(yī)證候研究的重要科學問題，突出中醫(yī)學思維特征與現(xiàn)代科學設計融合的研究思路，以方劑干預治療效果作為比較參照系統(tǒng)，基于中醫(yī)以方測證的逆向思維的認‘證'方法，不斷積累、完善，由此構建出具有堅 實臨床科學基礎的證候標準，應該是病證結合研究的重要發(fā)展方向之一”［3］。但是，近10多年來，由于對“方證相對”的理解存在歧見，故有學者提出“以方測證”作為一種證候研究的方法并不可行。有的認為:每個湯方都有相對應的證，只要有此證即可用此湯方，常稱為“湯證”，湯證（方劑辨證）不同于八綱、病因和臟腑辨證，是指以湯辨證，相符即可應用，其實質是找出湯方的適應證［4］。有的引用柯韻伯《傷寒來蘇集》的話說:“合是證便用是方”，即某證只能用某方，某方只能治某證，處方用藥必須與病證對應，才能取得最佳的臨床效果［5］。這種觀點后來被研究《傷寒論》的學者們繼承下來，被概括為“有是證用是方”。持有這種觀點的學者們認為“方證相對”及“以方測證”不能對“同證異方、同方異證”的現(xiàn)象作出合理的解釋，應改稱為“方證相關”。還有學者認為“方證相對”應理解為“對癥治療”、“方病相對”等等。朱邦賢教授在分析上述觀點后則提出，中醫(yī)所講的“方證相對”是指方劑的藥物組成與配伍，與其主治病證所內寓的基本病機具有高度的針對性或相關性［6］。應當明確的是，“方證相對”中的方證或湯證，是指某方與某一特定病證間所存在的直接對應的主治關系，這一關系是建在該方內涵的“理”（該組方所針對的基本病機）和“法”（根據(jù)基本病機所確立的治療大法或具體治則）之上的。筆者是這樣認為的:“方”與“證”密切相關，如朱教授所述兩者是通過理與法相關聯(lián)，但由于關聯(lián)的程度不同，可以是多方對應于一證，也可以是一方與多證對應，其對應的程度取決于臨床療效，所以，根據(jù)臨床療效可以求得最佳對應的方證，以最佳對應的“方”來測最佳對應的“證”，這是目前證候診斷規(guī)范化研究的主要思路。

2 在文獻調研、專家咨詢及病例回顧的基礎上，遵循臨床流行病學原則，進行多中心、大樣本的臨床前瞻性研究，運用循證醫(yī)學的研究方法對證候診斷標準進行系統(tǒng)評價和完善，是證候診斷規(guī)范化研究的重要途徑

早期的中醫(yī)證候診斷規(guī)范化研究是以文獻調研與專家咨詢?yōu)橹饕緩健Ｋ裕纱硕⒌淖C候診斷標準必然會受到醫(yī)者水平、學術流派等影響，出現(xiàn)標準之間互不相同的現(xiàn)象。臨床流行病學的核心內容是設計、衡量和評價（design， measurement， evaluation， DME）。它把群體作為研究對象，強調在臨床醫(yī)學研究中應用科學的方法學，強化科研設計，排除各種偏倚和干擾因素的影響，確保研究結果的真實性和研究結論的可靠性。所以，為提高證候診斷規(guī)范化研究的科學性、客觀性和準確性，應在文獻調研、專家咨詢和病例回顧的基礎上，遵循臨床流行病學的原則，開展多中心、大樣本、前瞻性的臨床研究。循證醫(yī)學（evidence-based medicine， EBM）則強調從系統(tǒng)研究中獲取證據(jù)，并重視臨床實踐中個人經驗與系統(tǒng)研究中獲得的科學證據(jù)相結合，對患者個體做出合理的臨床醫(yī)療決策，是臨床流行病學和現(xiàn)代信息學與臨床醫(yī)學結合的典范。賴世隆教授［7］評價說:“臨床流行病學和循證醫(yī)學是當今醫(yī)學界公認的進行臨床研究最為科學的方法學。”所以，應該運用循證醫(yī)學的研究方法對證候診斷標準進行系統(tǒng)評價和完善，包括對證候診斷標準建立方法和研究質量、診斷標準的診斷效能和診斷標準在臨床應用中的系統(tǒng)評價［8］。但運用EBM與DME方法時需要克服樣本量大，時間周期長等困難，解決出版偏倚（發(fā)表偏倚）、倫理和資金等問題。

3 加強四診客觀化研究，在系統(tǒng)生物學的引領下，開展組學研究是證候診斷規(guī)范化研究的重要環(huán)節(jié)

由于受歷史條件的限制，以經驗為基礎的中醫(yī)學缺乏還原論的研究方法。所以，它無法解釋系統(tǒng)內部的組成成分和相互作用的關系，不能對信息進行量化。因此，必須將中醫(yī)思辨性的經驗描述和宏觀性概括過渡到高層次的分析與綜合相結合，這是中醫(yī)學現(xiàn)代化的必由之路，其實質是解決客觀化與定量化問題［9］。

3.1 加強四診的客觀化研究 中醫(yī)“證”是對臨床信息進行全面分析后得出的概括性結論。這個結論能否反映疾病的本質，關鍵在于通過四診所獲得的信息資料是否準確、真實和科學，以及醫(yī)生分析、綜合的思維結果是否合乎疾病發(fā)展的實際。受古代條件的限制，醫(yī)生只能依據(jù)感覺器官，通過望、聞、問、切來獲取臨床信息。所以，信息收集過程中主觀性很大，影響了研究結論的真實性和可靠性。為加強四診的客觀化，學者們做了大量的研究工作，如利用內窺鏡、顯微鏡、現(xiàn)代影像技術等擴展醫(yī)生望診的范圍和深度;研制了多種舌診、脈診儀器，使人們通過儀器“望舌”、“切脈”時能直接讀數(shù)，定性、定量地進行分析;利用先進的化學技術，對氣味進行分離研究;嘗試制定問診方案與步驟，使問診科學化、程序化等等。但研究與臨床實際應用還有很大的差距，如研制的舌診儀、脈診儀獲取的信息量不夠，欠靈敏;有些四診信息，如病人的感覺，本身就是病人的一種主觀體驗，很難利用儀器設備來測定等等。所以，如何借助現(xiàn)有的科學技術來客觀地采集分析中醫(yī)臨床信息還需要進一步探討。

3.2 在系統(tǒng)生物學的引領下，開展組學研究 宏觀辨證是中醫(yī)的傳統(tǒng)辨證方法，它是根據(jù)“知內揣外”、“有諸內必形諸外”的觀點來認識和診斷疾病的。從理論上說在宏觀辨證的基礎上，慎重地選用一些現(xiàn)代醫(yī)學的微觀指標可以使中醫(yī)證候診斷由定性轉變?yōu)榘攵炕蚨浚瑥亩岣咂淇陀^性，并且，拓寬和加深傳統(tǒng)“四診”的視野，豐富辨證論治的內涵，為中醫(yī)在“無癥可辨”的情況下提供一定的辨證依據(jù)。為此，現(xiàn)在及以往的中醫(yī)證候診斷規(guī)范化研究是采用西醫(yī)還原論的研究方法，從整體、細胞、分子水平，從理化、免疫、代謝、微量元素等方面來篩查與中醫(yī)證型相關的微觀指標，分析其內在的相關性;研究同一疾病不同證型的微觀指標的異同，不同疾病同一證型的微觀指標的異同，來尋求中醫(yī)“證”的共性與個性指征;對證型的主要癥狀的特征進行現(xiàn)代醫(yī)學闡釋等等。但研究結果只發(fā)現(xiàn)某些指標與某些病證有某種相關性或提示性，相關的程度及提示的準確與否并不清楚。而且，隨著研究的廣泛深入，很多指標的特異性逐漸被否定，許多觀察指標隨著觀察者的不同而出現(xiàn)矛盾的結果。由此可見，采用西醫(yī)的還原論方法來研究中醫(yī)，則中醫(yī)的整體性和個體化診治的特點就會被破壞，反而阻礙了中醫(yī)的發(fā)展。因此，今后不宜再把尋求診斷某一證型的特異性指標作為研究重點，而應該從多層次、多角度來研究某證型的指標群。 有研究認為參考現(xiàn)代心理學行為功能量化及生命質量量化等評分方法，可以對癥狀、體征進行等級積分，對證候辨證進行半定量化的分析［10］;通過對中醫(yī)臨床癥狀、體征分級記分，采用相加計數(shù)法、累積記數(shù)法、分類記數(shù)法等方法進行指征積分的記數(shù)，然后根據(jù)指征的出現(xiàn)率和指征積分數(shù)的高低，并適當考慮臨床實際，對證候進行計量診斷。還有學者在半定量的同時引入統(tǒng)計學權重的概念［10］，經過統(tǒng)計學處理，以不同權重來反映不同癥狀體征的主次，又以不同積分反映癥狀體征的輕重程度變化，對證候進行定性與定量（等級）相結合的計量診斷。但目前的這些研究思路與方法都無法真正實現(xiàn)證候的量化診斷。系統(tǒng)生物學由Leroy Hood 創(chuàng)立，是研究一個生物系統(tǒng)中所有組成成分（基因、mRNA、蛋白質等）的構成及在特定條件下這些組分之間的相互關系的新興學科。生命科學的研究重點已經開始從還原論研究轉向系統(tǒng)論研究，系統(tǒng)生物學的發(fā)展將引領醫(yī)學進入新的疾病診治模式，推動醫(yī)學進入預測醫(yī)學、預防醫(yī)學和個體化醫(yī)學的新時代［11］。中醫(yī)學的整體觀、治未病觀、辨證論治和方劑配伍等理論與系統(tǒng)生物學的意旨具有相通之處。錢學森曾說:“系統(tǒng)論是還原論和整體論的辯證統(tǒng)一。”所以，系統(tǒng)生物學的發(fā)展可以彌補中醫(yī)的缺陷，中醫(yī)證候研究應在系統(tǒng)生物學的理論和方法的引領下，綜合數(shù)學、信息科學和生物學等多學科知識，在基因組、 mRNA組 、蛋白質組和代謝組等各個層面開展組學研究，通過數(shù)據(jù)的整合，來建立證候的診斷模型，精確、量化地預測證候［12］。

4 數(shù)據(jù)挖掘技術及計算機智能的發(fā)展為證候診斷規(guī)范化研究提供了強有力的技術支持

數(shù)據(jù)挖掘就是從大量的、不完全的、有噪聲的、模糊的、隨機的數(shù)據(jù)中提取出潛在的、有價值的知識（模型或規(guī)則）的過程，也稱為數(shù)據(jù)庫中的知識發(fā)現(xiàn)。中醫(yī)證候和證之間沒有明確的函數(shù)關系，只能在大量的文獻資料及臨床資料中進行數(shù)據(jù)挖掘。數(shù)據(jù)挖掘所涉及的學科領域和方法很多。

4.1 引入復雜性科學理論對證候進行降維升階處理，尋找證素應證組合的演變規(guī)律 中醫(yī)證候涉及復雜生命現(xiàn)象的功能、整體和動態(tài)層面，它具有典型的開放性、層次性、涌現(xiàn)性和高維性特征，所以，中醫(yī)證候診斷系統(tǒng)是一個非線性的、多維多階的、可以無限組合的復雜巨系統(tǒng)。引進復雜性科學理論，通過證候的降維升階處理則能解決變量間的多重共線性和非線性關系。張志斌等［13］由此而提出建立辨證方法新體系的設想，即通過證候要素的提取，將復雜的證候系統(tǒng)分解為數(shù)量相對局限、內容相對清晰的證候要素，然后通過各證候要素間的組合、證候要素與其他傳統(tǒng)辨證方法系統(tǒng)的組合等不同的應證組合方式，使辨證方法體系不再是各種具體證候單純聯(lián)系組合的線性平面，而具有復雜的多維多階立體交叉的非線性特征。如1991年列入國家科委科技攻關項目的“中風病證候學與臨床診斷的研究”課題組所建立的“中風病證候診斷標準”，就是一個降維升階工作的較好范例［14］。目前這方面研究還僅僅局限于臨床具體病種，需要加強中醫(yī)證候臨床研究與基礎研究的合作。

4.2 引入模糊數(shù)學與粗糙集理論 模糊數(shù)學的創(chuàng)始人查德曾指出:當系統(tǒng)的復雜性日益增長時，找出系統(tǒng)特性的精密而有意義的描述的能力將相應降低，直至達到這樣一個界限，即精密和有意義（或適當性）變成兩個互相排斥的特性。中醫(yī)作為一個復雜系統(tǒng)，其證候在某一特定時期或階段的表現(xiàn)可以是典型的，但在大多數(shù)情況下，證候表現(xiàn)卻是不典型的，具有一定的模糊性。亦有學者認為“證”是一種模糊集合元，主要表現(xiàn)為:證的有些癥狀其性質、狀 態(tài)是不能精確斷定的，“證”所包含的內容與各個癥狀所包含的內容，不是一個簡單的整體與部分之間的關系，而是一個統(tǒng)一體與個體之間的集元性關系［15］。所以，根據(jù)模糊數(shù)學的原理，認為“證”是一個模糊概念，可以使用模糊數(shù)學中的“隸屬度”來刻劃，進行量化分析，確定“證”的模糊集合中某些癥狀隸屬于某證的程度，從而建立起“證”的數(shù)學模型［16］。粗糙集理論是繼模糊數(shù)學理論之后的又一種處理不精確和不確定問題的數(shù)學方法。它是波蘭學者Z. Pawlak在20世紀80年代初提出來的。近年來，已有學者嘗試將粗糙集理論引入到中醫(yī)證候診斷的規(guī)范化研究中，如秦中廣等［17］利用粗糙集理論建立了中醫(yī)診斷類風濕的模型。他們還將該方法與模糊數(shù)學方法進行了比較，發(fā)現(xiàn)前者的診斷正確率遠遠高于后者。隨著粗糙集理論的發(fā)展，它還可以與諸如模糊識別、神經網絡等技術相結合。

4.3 多元統(tǒng)計分析方法 多元分析，即多因素分析，它主要是探討高維數(shù)據(jù)的內在規(guī)律。在以往的研究中，研究者通常是通過臨床流行病學的方法收集患者的癥狀，并根據(jù)傳統(tǒng)的辨證理論對每個病人進行辨證，確定為“某證”，然后采用判別分析和回歸分析（常用如Fisher判別方法和Bayes判別、逐步線性回歸分析、Logistic回歸分析等）建立函數(shù)方程，并進行回代檢驗。但這兩種方法都無法消除獲得應變量（Y）值時的經驗性和主觀性;同時還必須基于各變量的作用與其他變量無關，各變量的作用可以疊加這不甚合理的假定前提下;所建立的證候和證之間的關系只是一種簡單線性描述;二者的Y值都只是簡單的A與非A的類別區(qū)分，不可能進行輕重程度的等級劃分等。之后有學者提出將聚類分析、主成分分析及因子分析等多元統(tǒng)計方法應用于證候診斷的規(guī)范化研究。聚類分析又稱集群分析，可以將隨機現(xiàn)象進行歸類。主成分分析法和因子分析法可通過尋求少數(shù)的幾個變量（或因子）來綜合反映全部變量（因子）的大部分信息。以上幾種統(tǒng)計方法都可以實現(xiàn)證候的降維，有利于疾病證候分類中主、次癥（征）及特征性表現(xiàn)的提取，有利于發(fā)現(xiàn)疾病調查群體中各類證候的癥狀、體征的組合及變化規(guī)律等等。在因子分析的基礎上，再通過方差最大化正交旋轉則能簡化和明確對因子的解釋。但是聚類分析在定義指標間或樣品間相似性的度量時存在主觀性，根據(jù)空間上的“距離”或形狀上的相似性，對對象（指標、樣本）進行剛性分割，它不能把同一個對象在不同的類別中體現(xiàn)出來，而且，它不能對多邊關聯(lián)同時進行分析。主成分分析要求資料為計量資料，且各主成分之間互不相關，同樣也不可能有癥狀輕重程度的劃分。因子分析則要求“公因子或共性因子”和所有變量均有關系，且是一種線性關系。另外，如何看待舍去的其他成分及特殊因子還需要作進一步探討。通過以上分析可以發(fā)現(xiàn)，單獨使用上述幾種統(tǒng)計方法都會暴露出諸多不能克服的問題。因此，需要將多種統(tǒng)計方法聯(lián)合運用以取長補短，提高結果的可靠性。 但證候診斷規(guī)范化研究到底選用哪些多元統(tǒng)計方法，如何進行聯(lián)合應用，還在不斷探索之中。

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4.4 結構方程模型 結構方程模型屬于隱變量分析方法，是近年來在統(tǒng)計領域發(fā)展十分迅速的一個分支。它主要是運用統(tǒng)計學中的假設檢驗對有關現(xiàn)象的內在結構理論進行分析。即研究者可根據(jù)專業(yè)理論知識提供變量間存在的內在關系即先驗關系，應用圖形來表示變量間存在的直接或間接作用，然后檢驗所假設的模型與數(shù)據(jù)資料的擬合程度。如果擬合優(yōu)度好，則認為變量間所假設的關系是成立的;反之，則拒絕原假設。利用結構方程模型分析方法可以將隱變量和直接測變量一并考慮，并且，可以對變量的測量誤差及其方差作出估計。所以，設想通過結構方程模型可以建立一種比較客觀的、定量的證候診斷標準，目前正處于試驗階段。

4.5 計算機智能 從復雜系統(tǒng)科學角度來看，證候是建立在廣義癥狀集（包括以四診信息為代表的宏觀子集和以現(xiàn)代生物學特征為代表的微觀子集）上的映射，廣義癥狀之間交互作用，形成了一個復雜的動態(tài)演化系統(tǒng)，這類動態(tài)系統(tǒng)及其演化過程從理論上說可以通過計算機智能來實現(xiàn)。計算智能（com-putational intelligence， CI）是利用計算機技術來模仿人類和其他生物對非線性、不完全、不精確和不確定的信息進行智能處理的技術，具有良好的容錯性、魯棒性和高精度等綜合技術優(yōu)勢。計算智能主要包括:（1）用于模仿生物種群進化過程的演化計算，如遺傳算法、演化策略、演化規(guī)劃、遺傳程序設計等;（2）模仿大腦思維的高層次結構的人工神經網絡（artificial neural network， ANN），近年來在ANN基礎上還提出了用于中醫(yī)證候診斷的神經網絡—— —徑向基函數(shù)（radial basis function， RBF）神經網絡及基于聚類分析的RBF神經網絡。已有學者通過對基于聚類分析的RBF神經網絡所建立的中醫(yī)證候診斷模型的檢驗，驗證了其用于中醫(yī)證候診斷的可行性和有效性［18］;（3）模仿低層次大腦結構的模糊系統(tǒng)。以上這三者都是仿效生物信息處理模式以獲得智能信息處理功能的理論和技術，目標相近而方法各異，將三者交叉組成新系統(tǒng)則能達到取長補 短、各顯優(yōu)勢的效果。如用神經網絡來構造模糊系統(tǒng)，集中了模糊控制技術和人工神經網絡的雙重優(yōu)點，擴大了系統(tǒng)處理信息的范圍;又如引入遺傳算法構造綜合性的模糊神經網絡計算智能系統(tǒng)（fuzzy neural networks computational intelligence sys-tem， FNNCIS），可以形成與實際問題相吻合的中醫(yī)證候診斷決策樹等等。

5 從定性到定量的綜合集成方法將是證候診斷規(guī)范化研究的發(fā)展趨勢

在20世紀80年代末，以錢學森教授為首的一批中國學者在系統(tǒng)科學研究的基礎上，曾提出了“從定性到定量的綜合集成法”［19］。在復雜系統(tǒng)的研究中，通常是科學理論、經驗知識和專家判斷力相結合，形成和提煉出經驗性假設，這些經驗性假設往往難以用嚴謹?shù)目茖W方式證明，但需要經驗性數(shù)據(jù)對其確定性進行檢驗，從經驗性假設出發(fā)，通過定量方法得到結論，這一過程是一個人機結合綜合集成的過程。中醫(yī)學的模糊性、多變性、復雜性及隱匿性決定了中醫(yī)證候診斷必須通過多學科的交叉滲透來完成。所以，將綜合集成法運用到中醫(yī)證候診斷規(guī)范化研究中則能實現(xiàn)把人的“心智”與計算機的高性能結合起來;把人的定性認識，上升到定量認識;把不同層次的知識（科學理論和經驗知識）綜合集成起來;把各種學科結合起來進行研究，把多種領域的科學知識進行綜合集成;根據(jù)復雜巨系統(tǒng)的層次結構，把宏觀研究和微觀研究統(tǒng)一起來;充分利用計算機技術、人工智能、信息技術等高新技術。綜上所述，證候診斷的規(guī)范化研究包括診斷的標準化、客觀化及定量化研究，它除了必須遵循科學性、實用性、繼承性等原則外，尚應體現(xiàn)辨證的系統(tǒng)性和發(fā)展性，證候的特異性和穩(wěn)定性［20， 21］。同時還要加強證候概念及專業(yè)術語的規(guī)范化研究。所以，這是一項非常復雜的工作，正如沈自尹教授［22］所總結的:“證”的研究難點在于:其一，證是一種功能態(tài)的，可以發(fā)展，可以轉化;其二，證的概念應用亦較混亂，靈活性大，辨證可因人而異，只有憑醫(yī)生的分析概括水平;其三，難以定性、定量，更難以定位。因此，只有通過不斷的探索，完善現(xiàn)有的研究思路與方法，中醫(yī)證候診斷的規(guī)范化研究才有望取得實質性的突破與進展。

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篇(6)

2013年 麝香保心丸臨床注冊登記研究（真實世界研究）已在全國800家醫(yī)院啟動，預計首批入組患者40000例，5年內累計入組患者200 000例。此研究將建立麝香保心丸臨床實際應用的研究、質控、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析平臺，為心血管藥物在臨床真實世界中治療冠心病心絞痛有效性和安全性提供數(shù)據(jù)支持，并為完善中成藥的有效性、安全性證據(jù)提供數(shù)據(jù)與支持平臺。

2012年 《麝香保心丸的研制、現(xiàn)代研究與臨床應用》項目榮獲“上海市科學技術一等獎”，該項目證實長期服用麝香保心丸能改善血管內皮功能，并具備良好的臨床耐受性與安全性，為長期用藥提供了臨床證據(jù)。同年，麝香保心丸循證醫(yī)學研究中期總結會議在上海召開。循證醫(yī)學概念的引人，為中西醫(yī)結合治療心血管疾病研究帶來機遇。

2011年 麝香保心丸治療冠心病的藥理機制研究發(fā)表于國際著名的《分子生物系統(tǒng)》（Molecular Biosystems）雜志。該研究表明，麝香保心丸對心肌梗死的治療機制可能是通過調節(jié)炎癥反應、能量代謝及心肌肥大等代謝通路，從而抑制心肌梗死進展。此外，一項采用分子生物網絡技術明確麝香保心丸等中藥作用機制的研究發(fā)表于國際知名雜志《生物信息學前沿》（影響因子9.283）。同年，麝香保心丸循證醫(yī)學研究“隨機、雙盲、多中心、安慰劑平行對照評估麝香保心丸治療慢性穩(wěn)定性冠心病的臨床轉歸的臨床研究”開始啟動。

2010年 麝香保心丸被評為“上海市十大優(yōu)秀專利產品”。同年劍橋大學與上海和黃藥業(yè)簽署協(xié)議，將開展麝香保心丸促進治療性血管新生的研究。

2009年 麝香保心丸大型循證醫(yī)學研究項目立項，該項目是國內率先開展的符合國際慣例的心血管中成藥循證醫(yī)學研究。該研究將評估麝香保心丸治療慢性穩(wěn)定性冠心病患者的療效、安全性和遠期心血管事件發(fā)生率。

2008年 麝香保心丸被納入國家重大新藥創(chuàng)制專項（2008ZX09202-002）。

2007年 麝香保心丸獲得國家“十一五”科技支撐計劃重點項目支持。在項目支持下，第二軍醫(yī)大學及清華大學專家組開展了藥物物質基礎研究，并取得一系列成果。目前從麝香保心丸共分離得到95種純化合物，其中4種為新型化合物。麝香保心丸物質組學的明確為制定中藥復方標準、深入開展系統(tǒng)生物學研究奠定基礎。

2006年 麝香保心丸促進血管新生系列研究榮獲首屆中國中西醫(yī)結合學會科學技術獎，同年麝香保心丸入選國家中藥保密品種。

2004年 麝香保心丸促進血管新生研究結果發(fā)表于美國《生命科學》（Life Science）雜志。

2003年 研究發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸促進雞胚絨毛尿囊膜血管新生和血管內皮細胞管腔結構形成的作用，并可促進動物模型缺血心肌周圍的血管新生。通過對心肌缺血患者的心肌影像學評估發(fā)現(xiàn)，該藥可改善缺血心肌血供，其促血管生成機理可能與增加內皮細胞表達和釋放血管內皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子相關。

2002年 麝香保心丸被率先證實為具有促進治療性血管新生作用的中成藥。

2000年 麝香保心丸入選國家基本醫(yī)療保險甲類目錄。

1998年 研究顯示，麝香保心丸具有擴張冠脈作用，并具減少心肌梗死面積和心室重構的特性。

1995年 多項研究顯示，麝香保心丸具有血管內皮保護作用。同年麝香保心丸榮獲“中國中藥名牌產品”稱號。

1994年 運動平板試驗和硝酸異山梨酯對照試驗進一步證實麝香保心丸對冠心病的治療效果。

1991年 麝香保心丸榮獲首屆上海市科學技術博覽會金獎。

1985年 麝香保心丸榮獲國際傳統(tǒng)醫(yī)藥榮譽獎。

1983年 麝香保心丸榮獲上海市優(yōu)秀新產品一等獎。

篇(7)

1 四氣

四氣又名“四性”，是指中藥“寒、熱、溫、涼”四種不同的藥性，是從藥物作用于機體產生的反應。四性理論是一個較為復雜的理論體系，目前“中藥藥性理論的科學性”成為了中藥研究熱點。

按照現(xiàn)代藥理研究，可以重新定義“四性”的概念，即是具有糾正機體寒證或熱證內在活性的一類中藥。具體表現(xiàn)在：寒涼藥可抑制中樞神經系統(tǒng)、交感神經和內分泌系統(tǒng)的興奮性，并能降低基礎代謝率；反之，溫熱藥則具有興奮中樞神經、交感神經和內分泌系統(tǒng)，能提高基礎代謝率。歐陽兵[1]提出的 “組群中藥四性組合性效譜”假說。他認為四性屬性相同、功效相近的中藥理論上應當具有基本相同的、能客觀反映其藥性寒熱本質的“性效譜”。“性效譜”即可作為界定某一新中藥四性屬性的科學依據(jù)。

近期的相關研究顯示，中藥的四氣屬性與其化學成分有關。并總結出如下規(guī)律：溫熱藥多含有生物堿類、揮發(fā)油；寒涼藥多含有蒽苷、皂苷等苷類成分及薄荷腦。此外，中藥中鋅、銅含量高者其藥性多寒涼，反之則藥性多溫熱。由此可見，中藥所含化學成分及含量多是中藥藥性的決定因素之一。

2 五味

藥物具有辛、酸、甘、苦、咸五種不同的味道，五味不僅是味道，也是對中藥的功效的概括和總結，現(xiàn)代研究表明，五味與其有效成分和藥理作用也存在著聯(lián)系。

金勇[2]選用60味涵蓋所有性味歸經的常用中藥，按常規(guī)法煎成藥液，給小鼠服用，結果發(fā)現(xiàn)“五味”作用之間表現(xiàn)為各種藥性影響各器官組織的性質（興奮或抑制）及其強弱的不同，“五味”的作用主要影響間腦、大腦、小腦、脊髓、肺臟、腎臟、胰腺、頭顱骨等器官組織，對其他器官組織的影響較小。實驗說明“五味”的作用可能指的是中藥對神經、內分泌免疫網絡。查青林[3] 從古代本草文獻中選取五味分類確定的治療咳嗽中藥，提取文獻中MeSH 詞數(shù)據(jù)并用關聯(lián)規(guī)則分析、因子分析進一步處理，發(fā)現(xiàn)不同五味分類中藥 MeSH 詞關聯(lián)網絡特征。結果發(fā)現(xiàn)中藥五味分類在代謝方面有其自身生物學特征的調整作用。

3 歸經

郭順根等[4]應用放射性自顯影技術研究了川芎活性成分之一的川芎嗪在小白鼠體內細胞、組織、器官的定位分布。表明川芎的活性成分川芎嗪的體內分布與川芎歸經密切相關。許福泉[5]通過對膀胱經中藥功效、活性、化學成分等進行整理統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)黃酮類成分與其主要功效相吻合，提示具有相同結構類型的抑（抗）菌黃酮成分是中藥歸膀胱經的重要歸經物質基礎，與膀胱經“屬膀胱，絡腎，與心腦有聯(lián)系”的中醫(yī)認識相吻合。

4 升降沉浮

升降沉浮理論是藥物對機體有向上、向下、向外、向內四種不同作用的趨向。是疾病所表現(xiàn)出來的趨向性。升降沉浮屬性是與藥物的氣味、質地密切相關。

現(xiàn)代中藥學理論對藥物雙向性進行了一定的解釋，在近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，這一現(xiàn)象是客觀存在的。例如，對川芎的藥學研究中證實“川芎中所含的川芎嗪，阿魏酸對血管平滑肌有解痙作用及抗血栓形成作用，同時川芎嗪能增加腦血流量，顯著降低腦血管阻力，抑制子宮平滑肌的作用”[6]。周剛[7]采用分析試錯法、直觀法、歸納法、演繹法、直感類比法等試探法在中藥的升降浮沉理論形成過程中所發(fā)揮的指導性作用。可見，在試探法指導下形成的具有明顯的古代思辨哲學色彩的中藥升降浮沉傳統(tǒng)理論，是中藥學的特色和優(yōu)勢之一。

中藥藥性理論是現(xiàn)代中藥基礎理論研究的熱點，在藥物試驗的基礎上，還有很多信息學及數(shù)據(jù)挖掘技術對此理論的研究。周福生[8]采用基于藥性位勢模型與功效知識元網格的模型化表征方法，探索中藥性理論與功效之間的內在關聯(lián)規(guī)律，從而用現(xiàn)代科學理論解釋中藥的藥性理論。沈志沖[9]通過對臨床中藥按照四氣、五味、歸經以及功效 4 個層面的逐層分類，進行科學的分析與解釋。旨在將中醫(yī)藥理論融為一體，形成一個科學的理論知識，更加科學的指導臨床應用。王耘[10]將中醫(yī)藥的基本理論與思想同系統(tǒng)生物學的技術手段相結合，并建立的數(shù)學模型，研究中藥藥性的系統(tǒng)學意義，建立以中藥藥性理論為基礎的中藥藥效評價方法。雷鈞濤[11]介紹了一種用基于光譜指紋圖譜單體的定量構效關系研究類比說明基于光譜指紋圖譜的中藥性味研究。中藥指紋圖譜具有特征性，重現(xiàn)性和可操作性。其目標是實現(xiàn)指紋圖譜特征和藥性相關性研究。包括開展指紋圖譜特征分別和藥性、藥效的研究以及三者之間相關性研究。

隨著現(xiàn)代科學技術的發(fā)展，會有更多更科學的方法研究傳統(tǒng)的中藥理論，為此證明中藥理論的科學性和客觀性。并不斷充實和完善相關理論基礎，才能更好的指導臨床實踐。

參 考 文 獻

[1] 歐陽兵，王振國，王鵬，等.“組群中藥四性組合性效譜”假說及其論證.山東中醫(yī)雜志，2006：25（3）：154-156.

[2] 金勇，俞仲毅，王博，等. 中藥“五味”作用的形態(tài)學基礎研究.上海中醫(yī)藥大學學報， 2009， 23（3）：67-71.

[3] 查青林，余俊英，余飛，等.基于代謝相關MeSH 詞文本挖掘分析治療咳嗽中藥五味分類的生物學特征.中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2010，16 （7）：616-618.

[4] 郭順根，牛建昭，賁長恩，等.3 h-川芎嗪在動物體內分布的放射自顯影研究.中國醫(yī)藥學報，1989，4（3）：17-21.

[5] 許福泉，管華詩，馮媛媛，等.基于化學成分的中藥歸經研究.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2012，8（5）：197-199.

[6] 羅集鵬.生藥學.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1998：106.

[7] 周剛，徐剛，龔千峰，等.淺探中藥升降浮沉傳統(tǒng)理論的形成方法-試探法.第一軍醫(yī)大學分校學報，2001，24（1） ：15.

[8] 周福生.中藥藥性理論模型化表征方法研究思.世界科學技術，2009，11（2）：229-234.

[9] 沈志沖.藥性理論的臨床中藥分類體系建設.中國醫(yī)藥科學，2011，1（24）：100-109.